Die Grundsätze für die Skalierung vom Labormaßstab zum industriellen Maßstab in der Bioprozesstechnik und die Konstruktionsanforderungen für Fermentationsbehälter

Einführung

Die biologische Fermentationstechnologie ist ein wichtiger Grundstein der modernen Biotechnologie und Bioproduktion und findet breite Anwendung in Bereichen wie Pharmazie, Lebensmittel, Energie und Umweltschutz. Der Fermentationsprozess beginnt üblicherweise mit Laborversuchen im kleinen Maßstab und wird schrittweise vom Pilotmaßstab über die Produktion im mittleren Maßstab zum industriellen Maßstab skaliert. Allerdings bestehen erhebliche Unterschiede hinsichtlich Anlagenvolumen, Betriebsbedingungen und Kontrollmethoden zwischen Labor- und Industriemaßstab. Ohne geeignete Skalierungsprinzipien und entsprechende Maßnahmen ist eine erfolgreiche Skalierung nicht möglich. Gärtank Bei einer fehlerhaften Konstruktion ist es sehr wahrscheinlich, dass dies zu geringerer Ausbeute, Kontamination durch verschiedene Bakterien oder Prozessausfällen führt. Daher ist ein tiefes Verständnis der grundlegenden Gesetze von Scale-up-Prozessen und der Anforderungen an deren Skalierung unerlässlich. Gärtank Das Design ist von großer Bedeutung für die Industrialisierung von Laborergebnissen.

Dieser Artikel behandelt zunächst die grundlegenden Prinzipien der Skalierung von Fermentationsprozessen, erläutert anschließend die gängigen Skalierungsmethoden vom Labormaßstab zur industriellen Produktion und analysiert und fasst diese in Kombination mit den Designanforderungen typischer Fermentationsanlagen zusammen. GärtanksDie

I. Grundlegende Probleme der Maßstabsvergrößerung bei Fermentationsprozessen

Laborfermentation Die Versuche werden üblicherweise in Schüttelkolben (100 ml – 10 l) oder kleinen Tanks durchgeführt, während die industrielle Produktion oft Tanks mit einem Volumen von 10 m³ – 500 m³ oder sogar mehr erfordert. Die Volumenskalierung ist nicht nur eine einfache Änderung der geometrischen Abmessungen; sie beinhaltet auch komplexe Aspekte wie Fluiddynamik, Stoff- und Wärmetransport sowie Mischeffizienz. Zu den größten Herausforderungen zählen:

1. Verminderte Sauerstofftransferkapazität: Als der Gärtank Mit zunehmendem Volumen verringert sich die relative Oberfläche für den Gas-Flüssigkeits-Kontakt, was zu einer signifikanten Verringerung der Sauerstoffübertragungsrate führt, die zu einem limitierenden Faktor werden kann.

2. Inhomogene Mischung: Das Strömungsfeld in großen Tanks ist komplex, mit Totzonen und Konzentrationsgradienten, was zu einer ungleichmäßigen Verteilung von Nährstoffen und gelöstem Sauerstoff führt.

3. Schwierige Wärmeübertragung: Der mikrobielle Stoffwechsel erzeugt große Wärmemengen, während die Wärmeabfuhr in großen Tanks relativ gering ist. Eine unzureichende Temperaturkontrolle kann die Lebensfähigkeit der Mikroorganismen beeinträchtigen.

4. Skalierungseffekt: Probleme, die im Labormaßstab keine bedeutende Rolle spielen, können sich im industriellen Maßstab verstärken, wie z. B. Schaumbildung, Scherkräfte, die Mikroorganismen schädigen usw.

Die Festlegung von Skalierungsprinzipien zielt daher darauf ab, die relative Konsistenz der wichtigsten kinetischen Parameter zwischen verschiedenen Maßstäben aufrechtzuerhalten.

MIKEBIO Labor-Tischbioreaktor-Fermenter

II. Gemeinsame Skalierungsprinzipien

Aktuell gibt es in der industriellen Fermentation mehrere Hauptprinzipien und -methoden für die Skalierung:

1. Prinzip der geometrischen Ähnlichkeit

Die geometrischen Proportionen des Gärtank Unverändert bleibt das Verhältnis von Höhe zu Durchmesser sowie das Verhältnis des Rührflügeldurchmessers zum Tankdurchmesser. Diese Methode ist zwar praktisch für die Konstruktion und Fertigung von Anlagen, jedoch lassen sich die kinetischen Bedingungen nur schwer vollständig identisch gestalten, insbesondere hinsichtlich Sauerstofftransfer und Mischeffizienz, wo häufig Unterschiede bestehen.

2. Prinzip der kinetischen Ähnlichkeit

Während des Skalierungsprozesses müssen die mit dem Stoffwechsel zusammenhängenden kinetischen Parameter konstant gehalten werden, wie zum Beispiel:

• Volumen-Sauerstofftransferkoeffizient (k_L a): Sicherstellen, dass die Sauerstoffversorgungskapazität in verschiedenen Maßstäben gleich ist;
• Verhältnis von Rührleistung zu Volumen (P/V): Sicherstellen, dass die Misch- und Scherbedingungen ähnlich sind;
• Gasfluss-/Volumenverhältnis (Q/V): Die Ähnlichkeit der Gas-Flüssigkeits-Stoffaustauschumgebung soll erhalten bleiben.

Diese Methode entspricht eher den physiologischen Bedürfnissen der Mikroorganismen, erfordert in der Praxis jedoch häufig Kompromisse zwischen mehreren Parametern.

3. Ähnlichkeitsprinzip der Zeitkonstante

Konzentrieren Sie sich auf die Zeitskalen des Stoff- und Energietransfers, wie z. B. Mischzeit, Verweildauer der Blasen und Temperaturreaktionszeit. Durch die Anpassung dieser charakteristischen Zeiten an die mikrobielle Stoffwechselzeit lassen sich lokale Nährstoffmängel oder Temperaturungleichgewichte vermeiden.

4. Umfassendes Skalierungsprinzip

Bei der industriellen Skalierung reicht ein einzelnes Prinzip oft nicht aus, um alle Anforderungen vollständig zu erfüllen, weshalb häufig eine umfassende Strategie verfolgt wird. So müssen beispielsweise neben der Sicherstellung von k_L a auch P/V und Q/V angemessen berücksichtigt und die Wirkung durch Prozessregelung, Zufuhrstrategien und gestaffelte Sauerstoffzufuhr optimiert werden.

III. Übergang vom Labormaßstab zur Pilotanlage und zur industriellen Maßstabsvergrößerung

Die Skalierung umfasst typischerweise drei Phasen:

• Laborphase: Die Hauptaufgabe besteht darin, Stämme zu screenen, die grundlegende Nährmediumzusammensetzung und die Prozessbedingungen zu bestimmen. In dieser Phase werden hauptsächlich kleine Schüttelkolben verwendet. TischfermenterDie
• PilotanlagenphaseDas Volumen liegt üblicherweise zwischen 30 und 1000 Litern. Ziel ist es, die Skalierbarkeit des Prozesses zu testen, die Rühr-, Belüftungs- und Zuführungsschemata zu optimieren und technische Daten zu sammeln. In dieser Phase werden hauptsächlich … PilotfermenterDie
• Industriephase: Das Volumen liegt im Bereich von einigen zehn bis mehreren hundert Kubikmetern. Es erfordert die Bewältigung von Herausforderungen wie langfristig stabilem Betrieb, Rohstoffversorgung, Instandhaltung der Anlagen und Kostenkontrolle. In dieser Phase werden hauptsächlich … große industrielle FermenterDie

Die Daten und Erfahrungen aus jeder Phase bilden die Grundlage für die Gestaltung und Optimierung der nächsten Phase.

IV. Grundlegende Anforderungen an die Konstruktion von Gärtanks

Der Gärtank Der Fermentationsbehälter ist die zentrale Anlage im Fermentationsprozess, und seine Konstruktion beeinflusst direkt das Wachstum der Mikroorganismen und die Produktsynthese. Eine sinnvolle Konstruktion des Fermentationsbehälters sollte folgende Anforderungen erfüllen:

1. Tragwerksplanung

• Material: Üblicherweise wird Edelstahl (z. B. 316L) verwendet, um Korrosionsbeständigkeit und einfache Reinigung zu gewährleisten.
• Geometrische Proportion: Das Verhältnis von Höhe zu Durchmesser liegt oft zwischen 2:1 und 3:1, was der Gas-Flüssigkeits-Dispersion und dem Stoffaustausch förderlich ist.
• Zubehör für Tanks: Dazu gehören Rührvorrichtungen, Belüftungssysteme, Kühlmäntel oder interne Kühlschlangen, Probenahmeöffnungen, Sterilisationssysteme usw.

2. Mischen und Mischsystem

• Rührflügeltyp: Gängige Typen sind beispielsweise sechsblättrige Kreisturbinenschaufeln, Propellerschaufeln usw., die anhand der Eigenschaften des Mikroorganismus ausgewählt werden sollten.
• Rührleistung: Sie sollte ein Gleichgewicht zwischen Mischeffizienz und Scherkraft herstellen, um den Sauerstoffaustausch zu gewährleisten und gleichzeitig eine Schädigung der Mikroorganismen zu vermeiden.
• Leitblechkonstruktion: Üblicherweise werden 4 Leitbleche eingesetzt, um Flüssigkeitswirbel zu vermeiden und die Mischleistung zu verbessern.

3. Beatmung und Sauerstofftransfer

•  Belüftungssystem: Umfasst poröse oder ringförmige Belüfter zur Erhöhung der Blasenverteilung.
•  Sauerstoffnutzungsrate: Die Gasdurchflussrate sollte entsprechend der Sauerstoffbedarfsrate des Mikroorganismus ausgelegt werden, die üblicherweise als vvm (Gasvolumen/Flüssigkeitsvolumen·Minute) ausgedrückt wird.
•  Sauerstoffzufuhr unter Druck: Bei der Kultivierung mit hoher Pflanzendichte kann der Sauerstoffgehalt durch Erhöhung des Tankdrucks erhöht werden.

4. Wärmeübertragungs- und Temperaturregelungssystem

• Kühlmäntel und interne Spulen: Dienen der Ableitung von Stoffwechselwärme.
• Genauigkeit der Temperaturregelung: Im Allgemeinen sollte die Temperatur innerhalb von ±0,5 ℃ geregelt werden.
• Skalierungsaspekte: Große Tanks haben Schwierigkeiten bei der Wärmeabfuhr, daher sollte die Kühlfläche sinnvoll verteilt werden.

5. Sterilisation und Sterilitätsanforderungen

• In-situ-Sterilisation (SIP) und In-situ-Reinigungs-/CIP-Systeme sind unverzichtbar;
• Alle Ventile und Schnittstellen sollten so konstruiert sein, dass keine toten Winkel entstehen, um das Risiko einer Kontamination durch fremde Bakterien zu verringern.

6. Schaumkontrolle

• Mechanischer Schaumzertrümmerer oder chemischer Entschäumer: Um zu verhindern, dass Schaum die Belüftung und Überwachung beeinträchtigt.
• Steuerung der Schaumsondenverbindung: Eine automatische Zugabe von Entschäumer kann erreicht werden.

7. Automatisierung und Überwachung

• Online-Überwachung: pH-Wert, gelöster Sauerstoff (DO), Temperatur, Rührgeschwindigkeit, Gasdurchflussrate usw.;
• Erweiterte Steuerung: Dazu gehören beispielsweise die automatische Anpassung der Zufuhrrate, die Sauerstoffkompensationssteuerung, die Datenerfassung und die Prozessanalyse.

V. Fallanalyse: Scale-up der Antibiotika-Fermentation

Am Beispiel der Antibiotikaproduktion werden in Laborexperimenten typischerweise folgende Methoden angewendet: 5-Liter-Gärtanks Zur Optimierung der Prozessbedingungen. Beim Scale-up auf 100 m³ große Industrietanks tritt häufig Sauerstoffmangel auf. Durch Erhöhung der Rühreranzahl, Verbesserung der Belüftungsöffnungen, moderate Erhöhung des Tankdrucks und Anwendung eines Chargen-Dosierungsverfahrens lässt sich der Stoffwechsel der Bakterien in der großtechnischen Produktionsphase effektiv aufrechterhalten und die Produktausbeute stabilisieren.

VI. Zukunftstrends

• Mit der Entwicklung der synthetischen Biologie und der intelligenten Fertigung, der Skalierung von Fermentationsprozessen und dem Design von Gärtanks haben neue Trends aufgezeigt:
• Intelligentisierung: Nutzung von Sensornetzwerken und Big-Data-Modellierung zur Erzielung präziser Vorhersagen und Steuerung.
• Modulare Ausrüstung: Ermöglicht schnelle Kombination und flexible Skalierung.
• Umweltfreundlich und energiearm: Durch die Optimierung der Misch- und Belüftungsmethoden werden der Energieverbrauch und die Kohlendioxidemissionen reduziert.
• Biologische Einwegreaktoren: Werden in der pharmazeutischen Produktion eingesetzt, wodurch Reinigungs- und Sterilisationsschritte entfallen.

MIKEBIO Großindustrielle Fermentationssystem 

Abschluss

Die Skalierung der Fermentation vom Labormaßstab zum industriellen Maßstab ist ein entscheidender Schritt für den Erfolg der Bioproduktion. Sinnvolle Skalierungsprinzipien sollten Faktoren wie Sauerstofftransfer, Durchmischung und Wärmeübertragung umfassend berücksichtigen und in der Praxis kontinuierlich optimiert werden. Gleichzeitig muss die Konstruktion der Fermentationsbehälter als Kernkomponenten vielfältige Anforderungen wie Sterilität, Stoff- und Wärmeübertragung sowie Steuerbarkeit erfüllen. Mit der Entwicklung neuer Technologien werden intelligente und umweltfreundliche Verfahren zu wichtigen Zukunftsrichtungen der Fermentationstechnik.

Andererseits, bei der Auswahl eines Bioreaktor-FermenterUm die Produktqualität zu gewährleisten, ist es notwendig, einen zuverlässigen Hersteller mit gutem Ruf und ausreichender Leistungsfähigkeit zu finden. Jiangsu Mike Biotechnology Co., Ltd. wurde 2008 gegründet und konzentriert sich auf … Anlagen zur biologischen Fermentation Forschung und Entwicklung, Produktion und Vertrieb eines Hightech-Unternehmens. Unser Unternehmen verfügt über eine Pilotfermentationsplattform mit integrierter Intelligenz und Automatisierung sowie ein ausgereiftes Fermentationssystem. Dieses ermöglicht die Optimierung des Pilotfermentationsprozesses, die Inbetriebnahme aller Prozessschritte von der Pilotfermentation bis zur Trennung und Reinigung der Fermentationsprodukte und die Einrichtung einer Prüfstation und eines modernen Labors.

Unser Unternehmen verfügt über eine standardisierte Produktionsanlage mit kompletten Ausrüstungssätzen und Werkzeugen, die für die Installation erforderlich sind. Dazu gehören hauptsächlich verschiedene Werkzeugmaschinen, eine automatische Argon-Lichtbogenschweißanlage, eine automatische Poliermaschine, eine automatische Schneidemaschine und eine Fehlererkennungsmaschine sowie mehr als 60 weitere Produktions- und Prüfgeräte. Der gesamte Produktionsprozess entspricht modernen Standards, um den Kunden professionelle Qualität und technischen Support zu bieten.